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Alteraciones de los canales iónicos sin cardiopatía estructural aparente: canalopatías

Se observan alteraciones exclusivamente de  los  canales iónicos en los síndromes del QT largo y el QT corto, en el síndrome de Brugada y en la TV catecolaminérgica. Probablemente también están presentes en la FA familiar  y  en  otros casos de muerte súbita debidos a otras arritmias ventriculares malignas (AVM) como la TV en TdP familiar y en casos de TV que  hasta  ahora  se  consideran  FV  idiopáticas  (Marban,  2002).
Algunas de las canalopatías mejor conocidas tienen un patrón fenotípico característico en el ECG, que permite con frecuencia establecer un diagnóstico correcto e incluso la identificación del gen implicado. Existen datos  que  indican que, aunque inicialmente son las alteraciones iónicas aisladas (verdaderas canalopatías), pueden aparecer algunas alteraciones ultraestructurales durante el seguimiento (véase más adelante) (Frustaci, 2009) (Bayés de Luna, 2011).
Todas las canalopatías pueden aumentar el riesgo de desarrollar diferentes tipos de TV/FV que pueden conducir eventualmente a una muerte súbita.
21.4.1. Síndrome del QT largo (Figs. 21.10-21.12)

21.4.1.1. Concepto y diagnóstico

Solamente podemos hablar de síndrome del QT largo cuando un paciente aparentemente sano presenta un  intervalo  QT largo no adquirido,  con  episodios  sincopales  o  recuperado  de un paro cardíaco secundario a TV en TdP que a menudo provoca muerte súbita, o existen antecedentes familiares de este síndrome.
Es un síndrome de origen genético caracterizado por un intervalo QT largo debido a la dispersión de la repolarización, que también puede asociarse a otras alteraciones de la repolarización que puede llegar a desencadenar TV/FV por un mecanismo de reentrada durante la fase II del potencial de acción transmembrana (PAT) (Fig. 14.15 E). En un 10-15% de los casos el QTc está dentro de límites normales, y en un porcentaje aún mayor está en el límite (440-470 msec).
El mecanismo iónico final que hay detrás de la dispersión de la repolarización es el resultado de una mutación genética que provoca una activación lenta y tardía de los canales de K (IKr, IKs), junto con una desactivación incompleta de los canales de Na y Ca y con una corriente de entrada tardía de Ca y Na .
Las tres variantes mejor conocidas de síndrome  del  QT largo en las  que  existe  una  buena  correlación  entre  genotipo y fenotipo (expresión del ECG) son: LQT1, LQT2 y LQT3 (Fig.  21.10  y  Tabla  21.5)  (Zareba,  1998,  2003,  2008).
Se ha propuesto una «puntuación» de criterios diagnósticos para el síndrome del QT largo (SQTL) (Schwartz, et al., 1993). La lista de estos criterios diagnósticos se encuentra en la tabla 21.6 con la puntuación relativa asignada a varios parámetros ECG, clínicos y familiares. La puntuación oscila de un valor mínimo de 0 a un valor máximo de 9 puntos. La puntuación se divide en tres categorías de probabilidad:
? 1 punto = baja probabilidad de SQTL; > 1-3,0 puntos = probabilidad intermedia de SQTL, y ? 3,5 puntos = alta probabilidad de SQTL. Dado que el QTc se corrige en exceso a frecuencias cardíacas rápidas, es necesario tener una cautela adicional al valorar el diagnóstico en pacientes o niños con frecuencias cardíacas rápidas.
21.4.1.2. Hallazgos electrocardiográficos (Figs. 21.10 y 21.11; Tablas 21.5 y 21.6)

En la tabla 21.4 pueden verse los valores del QTc que se consideran patológicos en función de la edad y el sexo. La medición del intervalo QT debería llevarse a cabo en las derivaciones II y V5 o V6, tomando el valor medio del intervalo QT determinado en cinco ciclos RR, desde el inicio más precoz del QRS hasta el final de la onda T.
Todas las alteraciones más importantes del ECG se encuentran en la tabla 21.5 (Moss 1985, 2005).
Es muy importante reconocer un QT largo cuando se evalúa un registro ECG (Viskin, et al., 2005).
Las alteraciones ECG características de los síndromes LQT1, LQT2 y LQT3 pueden verse en la tabla 21.5 y en la figura 21.10 (Zareba,  et  al.,  1998;  Moss,  2002).  A  veces  existen  algunas formas mal definidas (Fig. 21.11). Todas las alteraciones de la repolarización (prolongación del QT, dispersión del QT, intervalo pico/final de la onda T y otras alteraciones de la repolarización) son más llamativas que las observadas en otros contextos patológicos con un QT largo.
La figura 21.10 muestra la correlación genotipo/fenotipo (repolarización) en los síndromes del QT largo mencionados (LQT1, LQT2 y LQT3). En cada una se muestra un QTc claramente largo (el QTc más largo se observa en la variante LQT3) y en muchos casos las alteraciones de la repolarización permiten reconocer e identificar el genotipo. El LQT1 tiene ondas T anchas, de gran voltaje, mientras que LQT2 muestra ondas T de bajo voltaje y a menudo con muescas y LQT3 ondas T tardías.
La arritmia fatal es la TV en TdP, que desencadena FV y muerte súbita (especialmente en el LQT2 y LQT3).
Frecuentemente, la TV empieza en presencia de grandes ondas T-U negativas  (pero  no  picudas)  tras  un  CVP,  seguido de una pausa larga antes del inicio de la TV en TdP (Kirchhof, et  al.,  2009).
21.4.1.3. Implicaciones clínicas

La figura 21.12 muestra la estratificación de riesgo global de los pacientes con SQTL, incluyendo los tres tipos de riesgo (riesgo bajo, elevado y muy elevado de TV/VF). Se basa en los estudios llevados a cabo por el grupo de Moss (GoldbergerMoss, 2008).
La incidencia de arritmias, especialmente TV en TdP (véase Cap. 16), que a menudo provocan episodios sincopales y desgraciadamente pueden precipitar la  muerte  súbita  es  mayor  en los tipos LQT1 y LQT2. Sin embargo, las arritmias observadas en el tipo LQT3 son potencialmente más peligrosas. En el LQT1, las arritmias se presentan fundamentalmente durante el  ejercicio físico o estrés (arritmias  dependientes  de  taquicardia),  mientras que  en  los  tipos  LQT2  y  LQT3  están  más  en  relación  con  el reposo, el sueño o los estímulos acústicos (arritmias dependientes de pausas) (Schwartz, et al., 2006). Los deportes de competición están contraindicados en pacientes con SQTL congénito.
Los mejores abordajes terapéuticos son los siguientes: 1) ?-bloqueadores, que son especialmente efectivos en el LQT1, y 2) implantación de desfibrilador, que está indicado en los pacientes de muy alto riesgo y en algunos con alto  riesgo (véase texto) (Fig. 21.12).
21.4.2. Síndrome del QT corto (Fig. 21.13)

21.4.2.1. Concepto y diagnóstico

Hace unos años se describieron dos familias con intervalos QT ? 300 ms independientemente de la frecuencia cardíaca y sin causa aparente (como p. ej. desequilibrio electrolítico) (Gaita, et al., 2003). Debido al diferente grado de acortamiento entre la duración del PAT subepicárdico/ porción media/subendocardio, se genera un gradiente de voltaje. Éste puede desencadenar la aparición de TV/FV por un mecanismo de reentrada durante la fase II del PAT (Fig. 14.15 E).
Ésta una nueva  enfermedad  hereditaria  muy  infrecuente de la que se han descrito mutaciones en varios genes  como: HERG (síndrome QT corto 1), KCNQ1 (síndrome QT corto 2) y KCNJ2 (síndrome QT corto 3).
Recientemente se ha publicado una puntuación para diagnosticar el síndrome del QT corto (Gollob, 2011) (Tabla  21.7).
21.4.2.2. Hallazgos electrocardiográficos (Fig. 21.13 y Tabla 21.7)

Intervalo QT corto . Se tendría que considerar el síndrome del QT corto cuando el intervalo QT esté entre 320-350 ms sin una causa aparente. El diagnóstico es seguro cuando  se  confirma un intervalo QT inferior a 300 ms.
Una onda T muy alta y picuda se registra en prácticamente todos los casos de QT corto sintomático. La onda T alta se observa especialmente en derivaciones precordiales derechas, siendo prácticamente iguales el tramo ascendente y el descendente (onda T prácticamente simétrica), con una distancia entre punto J pico de T < 120 ms. Esto permite diferenciarlo de otros casos de QT corto asintomático que tienen un intervalo punto J pico de T > 150 ms y de personas sanas (> 200) (Fig. 21.13 B) (Anttonen, et al., 2009) (Gollob, 2011).
21.4.2.3. Implicaciones clínicas

La muerte súbita precipitada por TV/FV debida a un mecanismo de reentrada fase II es la complicación más grave del síndrome del QT corto.
La implantación de un desfibrilador es el tratamiento de elección en casos de riesgo elevado (antecedentes familiares de muerte súbita y/o síncopes graves).
21.4.3. Síndrome de Brugada (Figs. 21.14-21.18)

21.4.3.1. Concepto y diagnóstico

Éste es un síndrome familiar determinado genéticamente, que se caracteriza por una herencia autosómica dominante con penetrancia variable.
Se han descrito más de 70 mutaciones, generalmente relacionadas con los canales de sodio. En cerca de un 20% de casos existen mutaciones de SCN5A que explican la desactivación acelerada del canal de sodio.
La incidencia es mayor en hombres jóvenes sin aparente cardiopatía estructural (véase más adelante). El síncope o la muerte  súbita  se  presentan  habitualmente  durante  el  reposo o el sueño, a veces sin ningún CVP aislado previo. Más a menudo, una TV polimórfica precipita una FV por mecanismo de reentrada debido al gradiente de voltaje entre las diferentes longitudes de PAT de las capas del VD (Fig. 14.15) (Brugada, 1992).
Existen actualmente dos hipótesis fisiopatológicas para explicar las alteraciones del ECG en el síndrome de Brugada (Meregalli, et al., 2009): 1) la hipótesis de la repolarización, que implica la presencia de un gradiente de voltaje debido a la dispersión transmural o transregional del PAT de las diferentes capas del VD al inicio de la repolarización debido a la pérdida de corriente de Na y a la corriente dominante transitoria de K (Ito) (Fig. 14.15 E), y 2) la hipótesis de la despolarización, que implica un retraso de la conducción del VD al final de la despolarización combinado probablemente con alteraciones estructurales sutiles del VD. Recientemente se ha postulado la teoría (Elizari, 2007), de que ambos mecanismos pueden explicarse por anomalías en el tracto de salida del VD, debido  al  desarrollo  anormal  de  la  cresta  neural,  lo  que conllevaría entre otras cosas un retardo de activación en esta zona. Esto explicaría también la frecuente presencia de morfología S1 S2 S3 que se encuentra en el síndrome de Brugada (Cap. 12, bloqueos periféricos de rama derecha).
El diagnóstico viene sugerido por la historia clínica de un paciente con un patrón específico del ECG. La tabla 21.8 muestra los criterios diagnósticos del síndrome de Brugada.
21.4.3.2. Hallazgos electrocardiográficos (Tabla 21.9 y Figs. 21.14–21.16)

Hasta ahora, los criterios electrocardiográficos más utilizados eran los propuestos por dos documentos de consenso publicados bajo los auspicios de la Sociedad Europea de Cardiología (Wilde, 2002; Antzelevitch, 2005) que clasificaba el sídrome de Brugada en 3 tipos (1, 2 y 3). Sin embargo de acuerdo con el último consenso de ISHNE (Bayés de Luna, 2012), dadas las escasas diferencias en la  morfología  y  la falta de implicaciones pronósticas entre los tipos 2 y 3 ya no parece necesario mantener esta clasificación; lo  que  parece más adecuado es juntar los antiguos tipo 2 y 3 en uno solo, denominándolo tipo 2 (Fig. 21.14 B). En las tablas 21.9 y 21.10 se exponen los mejores criterios para diagnosticar el los patrones de Brugada (P.Br) tipo 1 y tipo 2.
Las tablas 21.9 y 21.10 muestran los criterios electrocardiográficos, especialmente las características del ST-T en derivaciones precordiales de ambos tipos, así como la discordancia en la duración del QRS en V1-V6 y los nuevos criterios electrocardiográficos descritos recientemente (Corrado, 2011; Chevalier, 2011; Serra, 2012). También se hace referencia a otros hallazgos electrocardiográficos (Tabla 21.9).
El patrón electrocardiográfico a veces es intermitente (Fig. 21.16). En ocasiones puede reproducirse tras la inyección de ajmalina o de otros bloqueadores de los canales de sodio (Fig. 21.16). Casos puede observarse solamente en determinados  contextos  como  fiebre,  intoxicación,  vagotonía  y desequilibrio electrolítico (Antzelevitch y Brugada, 2002; Samani, et al., 2009). Además, algunos fármacos pueden ocasionar una morfología electrocardiográfica similar sin ninguna razón aparente (Yap, et al. 2009). Los patrones ECG de S. de Brugada que aparecen por causas diversas y desaparecen al cesar la causa se llaman fenocopias (Baranchuck, 2012). Para más detalles consulte www.brugadadrugs.org (Postema,  et  al., 2009).
En algunos casos el patrón electrocardiográfico solamente es evidente o más evidente en las derivaciones precordiales superiores de V1-V3. La presencia de una pseudonormalización del ECG cuando los  electrodos  están  colocados en posición correcta no constituye garantía alguna del diagnóstico, en especial si persiste la elevación del ST aunque sea menos acentuada (Figura 21.15). Por lo tanto, cuando se realizan registros  seriados  es  muy  importante  colocar los  electrodos en el mismo sitio para poderlos comparar. Recientemente se han publicado unos criterios diagnósticos computarizados de síndrome de Brugada  en  una  población  japonesa con una precisión razonable (tipo 1 ? 90%, tipo 2 ? 70–80%) (Nishizaki, et al., 2010). Este estudio  se  basó  en  la  comparación del BRD en personas aparentemente sanas pero no en atletas ni en personas con pectus excavatum (véase Fig. 7.17).
21.4.3.3. Diagnóstico diferencial

La tabla 21.11 muestra algunos de los contextos en que con mayor frecuencia puede presentarse un patrón tipo Brugada en precordiales derechas. A veces el diagnóstico diferencial de la causa de elevación del ST solamente mediante el ECG puede resultar difícil incluso para cardiólogos con experiencia. En pacientes asintomáticos hemos de hacer el diagnóstico diferencial especialmente con atletas (Figs. 7.16 y 21.17), pectus excavatum (Fig. 7.16), repolarización precoz (Cap. 24) y DAVD (véase más arriba).
En algunos casos dudosos, para establecer el diagnóstico correcto, hemos de comprobar si aparecen cambios con la administración intravenosa de antagonistas de los canales del sodio (ajmalina) (Fig. 21.16). La valoración de los datos que se muestran en la tabla 21.8 resulta crucial para establecer el diagnóstico de síndrome de Brugada.
21.4.3.4. Implicaciones clínicas

Al igual que otras enfermedades hereditarias, lo más importante es evaluar el riesgo de muerte súbita y tomar entonces la decisión de implantar un desfibrilador. Para hacerlo es importante correlacionar especialmente la presencia de antecedentes familiares, estudios genéticos, síncope o paro cardíaco previos en presencia de un patrón tipo I espontáneo o inducido. También hay que conocer que el pronóstico es peor en hombres y en una ventana de edad que va de los 15 a los 60 años. Con todo ello conoceremos la incidencia aproximada de riesgo anual de muerte súbita y seremos capaces de tomar la mejor decisión sobre la implantación del desfibrilador hablando en cada caso con el paciente de las ventajas e inconvenientes de la implantación, en caso de duda.
El papel de los estudios electrofisiológicos (EEF) no es claro. Aunque en las series de Brugada un EEF negativo en pacientes asintomáticos con patrón tipo I, sobre todo si es inducido,  no  apoya  la  implantación,  no  existe  un  acuerdo general en este sentido (Benito, 2008; Anderson, 2012; Priori, 2012). Pensamos que en estos casos (ver Fig. 2.18) sería conveniente establecer un «score de riesgo» que definitivamente solventará el problema. Entretanto se podría intentar, en casos de duda o de imposibilidad económica, la administración de quinidina.
La figura 21.18 resume las implicaciones pronósticas y terapéuticas  más  importantes  del  síndrome  de  Brugada (Bay.s de Luna, Clinical Arrhythmology y la bibliografía general [p. IX]).
21.4.4. Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica

21.4.4.1. Concepto y diagnóstico (Priori, et al., 2002a)

Se trata de una taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) familiar con un patrón autosómico dominante.
Se han descrito mutaciones genéticas tanto en los genes del receptor cardíaco rianodina como en el gen q2 de la calsecuestrina.
Se ha demostrado que en la génesis de las arritmias secuenciales que aparecen con el ejercicio y confirman el diagnóstico, existen varios mecanismos implicados (actividad desencadenada y rotores).
Generalmente, un síncope inducido por ejercicio o una emoción constituye la primera manifestación clínica de la enfermedad. No  obstante, se  han descrito  algunos  casos de muerte súbita sin sintomatología previa.
21.4.4.2. Alteraciones electrocardiográficas (Fig. 21.19)

Generalmente (Leenhardt, 1995), después de un ejercicio físico o un estrés mental, aparecen arritmias supraventriculares rápidas, acompañadas de CVP frecuentes, que acaban desencadenando salvas de TV bidireccional a las que pueden seguir una  TV  polimórfica,  FV  e  incluso  la  muerte  súbita.  Todo  ello a pesar de un ECG basal normal (Fig. 21.19).
Cuando se sospeche una TVPC es importante llevar a cabo un Holter y verificar si hay CVP con morfología bidireccional. Esta información es suficiente para sospechar la patología. Recientemente se ha sugerido que también pueden encontrarse bradiarritmias.
Debido al riesgo de muerte súbita, el pronóstico es grave. Por lo tanto, es necesario un tratamiento inmediato.
Deberían administrarse ?-bloqueadores. No obstante, en cerca de un 40% de casos los ?-bloqueadores no consiguen prevenir las recurrencias durante la prueba de esfuerzo. En estos pacientes, así como en pacientes con síncope previo y/o antecedentes familiares de síncope o muerte súbita, está indicada la implantación de un desfibrilador.
21.4.5. Taquicardia ventricular en torsades de pointes familiar (Fig. 21.20)

Se ha descrito una forma rara de TV en TdP familiar con una morfología del complejo QRS típica (Cap. 16, Taquicardia ventricular polimórfica en torsades de pointes) pero sin un intervalo QT largo y con un intervalo de acoplamiento corto (Fig. 21.20) (Leenhardt, et al., 1994). Se presenta en personas jóvenes sin cardiopatía y a menudo desencadena una muerte súbita.
Debido a la alta incidencia de arritmias fatales (TV en TdP que desencadenan  FV)  está  indicada la  implantación  de  un desfibrilador si se confirma el diagnóstico.


21.4.6. Fibrilación auricular familiar

Durante estos últimos años se ha demostrado una predisposición genética a la FA. De hecho, es bien conocido que la FA familiar suele ser una enfermedad monogénica. Se describió un primer locus (Brugada, 1997), y posteriormente se han descrito varios genes implicados (Chen, 2003).
La FA familiar se manifiesta en personas jóvenes. Inicialmente se manifiesta como salvas de taquiarritmia o extrasístoles auriculares frecuentes con intervalos de acoplamiento muy cortos. En pacientes jóvenes con FA familiar también se debería descartar la presencia de un síndrome del QT corto (Tabla 21.7).
21.4.7. Otras posibles cardiopatías hereditarias

Es posible que en un futuro se descubran nuevas enfermedades genéticas con un patrón fenotípico en el ECG característico. Entre estos patrones se podrían encontrar:
Algunos tipos de preexcitación determinados genéticamente (Doevendans-Wellens, 2001; Gollob, et al., 2001) (Cap. 12).
Algunos patrones de repolarización precoz (Cap. 24, Patrón de repolarización precoz).
Finalmente, otros posibles patrones incluyen: a) la presencia de complejos QRS altos y estrechos (Wolpert, et al., 2008)
(Cap. 24, Otros patrones del electrocardiograma); b) casos de bradicardia sinusal importante familiar (Nof, et al., 2007) (Cap. 24, Bradicardia sinusal grave); c) algunos casos de niños con bloqueo de la conducción intraventricular y TV (IturraldeTorres, et al., 2008), y d) casos de FV idiopática en presencia de bloqueo intraventricular dependiente de bradicardia (Aizawa, et al., 1993).
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